Thesis Defence by Tony Barbay 17/10/2024

Thursday October 17, 2024, at CERIMED

Tony Barbay’s thesis defence (INT)

Astrocyte et homéostasie potassique: implication dans les processus physio-pathologiques des réseaux moteurs spinaux

Résumé: Les astrocytes, un sous-type de cellules gliales, jouent un rôle clé dans la physiopathologie du système nerveux central (SNC). Parmi l’ensemble des fonctions assurées par les astrocytes, le maintien de l’homéostasie des ions potassium (K+) est primordial. L’expression astrocytaire des canaux potassiques à rectification entrante, notamment les canaux Kir4.1, qui soutiennent cette homéostasie K+, a été établie au niveau du SNC. Toutefois, au niveau de la moelle épinière (ME), les implications fonctionnelles et les mécanismes de régulation de ces canaux restent en grande partie méconnue.Les travaux entrepris au cours de cette thèse ont eu pour but d’étudier le rôle des astrocytes et des canaux Kir4.1 dans la physiopathologie des réseaux moteurs spinaux chez la souris, tant au cours du développement qu’après lésion de la ME. Nos recherches ont abordé ce sujet à plusieurs niveaux d’analyse : de la cellule à l’organisme entier. La ME est une structure du SNC qui reçoit et intègre des informations en provenance de la périphérie et des structures cérébrales facilitant la production d’un patron locomoteur adapté aux contraintes environnementales. Dans une première étude, nous avons démontré la contribution astrocytaire dans la rythmicité de la région ventro-médiane du segment lombaire rostral. En effet, cette région est centrale dans la genèse du rythme locomoteur où siègent des interneurones ayant des propriétés intrinsèques dites auto-rythmiques. En combinant des approches électrophysiologiques, de l’imagerie calcique bi-photonique, des outils pharmacologiques et génétiques nous avons démontré que: (1) les astrocytes sont actifs avant et pendant les oscillations neuronales, (2) les canaux astrocytaires Kir4.1 sont nécessaires au maintien de ces oscillations neuronales ex vivo, et (3) qu’ils participent également à la modulation du patron locomoteur in vivo. Dans une seconde étude, nous avons étudié l’impact des canaux Kir4.1 sur la spasticité après une lésion de la ME. Ce trouble moteur, caractérisé par une hypertonie musculaire partiellement dûe à une hyperexcitabilité des motoneurones a été moins étudié du point de vue de la contribution astrocytaire. Suite à une lésion de la ME, nous avons identifié des changements morpho-fonctionnels chez les astrocytes entourant les motoneurones lombaires, incluant une hypertrophie et l’expression de marqueurs pro-inflammatoires, ainsi qu’une altération des signaux calciques et des déficits des propriétés électriques. Ces astrocytes réactifs présentent également une acidose excessive réduisant la fonctionnalité des Kir4.1 associée à une dyshoméostasie K+ et une hyperexcitabilité des réseaux moteurs spinaux. La correction génétique par gain de fonction des canaux Kir4.1 a permis de réduire les symptômes spastiques chez des souris médullo-lésées, ouvrant des perspectives thérapeutiques prometteuses.