SANE
Le système nerveux est extrêmement robuste aux perturbations externes et internes qu’il subit. En particulier, le patron d’activité d’un type neuronal donné semble relativement stable d’un animal à l’autre et au cours du temps de vie particulièrement long d’un neurone (plusieurs dizaines d’années chez l’homme). Etant donné que les canaux ioniques et autres protéines sous-tendant cette activité ont des demi-vies très courtes (Fornasiero et al., Nat. Comm. 2018), le maintien d’un phénotype électrophysiologique doit reposer sur des régulations fines et complexes de l’expression et de la fonction de ces protéines. Des approches de « biologie systémique » sont alors nécessaires si l’on veut comprendre la stabilité de l’activité neuronale.
Modèle d’étude : les neurones dopaminergiques
Notre équipe essaye de décrypter les principes de régulation génétique sous-tendant la stabilité de l’activité des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte. Ces neurones ont la particularité de présenter une activité tonique régulière (aka activité pacemaker), un potentiel d’action relativement long (1-2ms) et un rebond post-inhibiteur biphasique caractéristique (Amendola et al., J. Neurosci. 2012 ; Haddjeri-Hopkins*, Tapia* et al., eNeuro, 2021) (Figure 1). Ces propriétés électrophysiologiques reposent sur de nombreux canaux ioniques sensibles au potentiel et au calcium, notamment les canaux Nav1.2, Cav1.3, Cav3.1, HCN2, Kv4.3 et SK3 (Dufour et al., J. Neuro. Res. 2014 ; Tapia et al., Sci. Reports 2018).
Co-variations de canaux ioniques
En utilisant des approches de transcriptomique sur neurone unique, notre équipe a identifié un module de co-expression contenant plusieurs canaux ioniques somato-dendritiques et des gènes de la signalisation dopaminergique (Tapia et al., Sci. Reports 2018) (Figure 2), suggérant que le maintien des propriétés électrophysiologiques les plus critiques est génétiquement couplé au phénotype dopaminergique de ces neurones.
Projets en cours
1) Cartographie génotype-phénotype de l’activité neuronale. Nous souhaitons déterminer les relations quantitatives précises entre les variations d’activité de cellule à cellule et les variations d’expression de canaux ioniques de cellule à cellule. Nous combinons les enregistrements en patch-clamp des neurones dopaminergiques (>30 paramètres électrophysiologiques mesurés par neurone) avec la qPCR sur neurone unique (>50 gènes mesurés par neurone). Les données obtenues sont analysées en utilisant des analyses multivariées (PCA, clustering, LDA, t-SNE, TIDA) (Dufour et al., eLife 2014 ; Tapia et al., Sci. Reports 2018 ; Baudot et al., Entropy 2019).
2) Régulation activité-dépendante des modules de co-expression de canaux ioniques. Nous souhaitons déterminer comment l’activité régule de façon coordonnée les niveaux d’expression des canaux ioniques, et comment la structure des modules de co-expression de canaux est modifiée par les variations d’activité neuronale. Nous utilisons la combinaison patch-clamp/transcriptomique sur neurone unique associée à des manipulations chroniques de l’activité (animaux transgéniques DREADDs en particulier).
3) Impact fonctionnel de la co-expression de canaux ioniques. Nous souhaitons déterminer l’influence des co-variations d’expression de canaux ioniques sur le phénotype électrophysiologique des neurones dopaminergiques. Comme suggéré par des études théoriques (O’Leary et al., PNAS 2013; O’Leary et al., Neuron 2014), nous voulons déterminer si les co-variations des canaux ioniques ont un impact homéostatique sur l’activité neuronale. Pour démontrer cette hypothèse, nous utilisons des bases de données de modèles de neurones (Hodgkin-Huxley multi-compartiments), dans lesquels nous incluons (ou non) les relations quantitatives entre canaux ioniques observées expérimentalement.
Financements récents
- Fondation de France (2018-2020)
- ERC CoG (2014-2019)
- ANR JCJC (2013-2014)
- Fondation pour la Recherche sur le Cerveau (2012-2013)
Alumni
- Estelle Moubarak
- Mónica Tapia
- Alexis Haddjeri-Hopkins
- Pierre Baudot
- Simone Temporal
- Martial Dufour
- Julien Amendola
- Adele Woodhouse
Offres d’emploi
Si notre sujet de recherche vous intéresse et que vous souhaiteriez faire un stage de Master, une thèse ou un post-doc dans l’équipe, n’hésitez pas à nous contacter (en envoyant un email à JM Goaillard), les candidatures sont les bienvenues !!